4-甲基咪唑(在4位被甲基取代的咪唑)

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4-甲基咪唑（英文名：4-Methylimidazole），是在4位被甲基取代的咪唑。其分子式为C4H6N2，摩尔质量为82.1g/摩尔，浅黄色固体，熔点‌56°C，沸点‌263°C，闪点‌157°C。4-甲基咪唑不易燃，自燃温度‌555°C，燃烧条件下形成的危险分解产物有碳氧化合物、氮氧化物（NOx）等，爆炸极限为1.8-10.7%（体积百分比）；应避免接触的材料有强氧化剂、酸类、酰氯、酸酐等。

4-甲基咪唑可用于制造抗菌剂等，存在于焦糖色素、烟草烟雾、葡萄酒、酱油及其他食品中，亦在向牲畜饲料添加氨以提高营养价值时形成；该物质可用于制造照相及热敏化学品、染料、颜料、农用化学品、橡胶和油墨，还用于烤箱清洁剂、作为环氧树脂固化剂的交联剂、冷却水缓蚀剂，以及从碳氢化合物或合成气中脱除酸性气体的吸收剂；该物质还可用于制造药品，为还原糖与氨相互作用产生的多种化合物之一，是重要的制药中间体。

国际癌症研究机构曾评估4-甲基咪唑的致癌性，该机构纯粹基于动物实验结果，把4-甲基咪唑评定为“或可能令人类致癌”（第2B组）的物质。‌吸入4-甲基咪唑可能有害，该物质对粘膜组织及上呼吸道具有极强破坏作用；皮肤接触该物质可能有害，会造成皮肤灼伤；眼部接触该物质会造成眼部灼伤；吞咽该物质有害，造成灼伤。

20世纪80年代以来，德国、日本等国对4-甲基咪唑合成工艺进行了大量的研究。中国4-甲基咪唑的合成技术研究始于20世纪80年代末，清华大学、天津大学、上海石化研究院等科研机构都对其工艺进行了较长时间的研究。2016年9月，一则中国香港地区消费者委员会检测酱油发现可能致癌物——“4-甲基咪唑”的消息广为流传，广州市老字号珠江桥生物科技股份有限公司蒸鱼豉油和珠江桥牌金标老抽王的两款产品同时“上榜”。科信食品与营养信息交流中心专家阮光锋表示，“4-甲基咪唑”是酱油焦糖色的副产物，以其在酱油中的含量，致癌风险极低，市民不必恐慌。

发现历史

20世纪80年代以来，德国、日本等国对4-甲基咪唑合成工艺进行了大量的研究。中国4-甲基咪唑的合成技术研究始于20世纪80年代末，清华大学、天津大学、上海石化研究院等科研机构都对其工艺进行了较长时间的研究。

物化性质

物理性质

4-甲基咪唑的分子式为C4H6N2，摩尔质量为82.1g/摩尔，浅黄色固体，熔点‌56°C，沸点‌263°C，闪点‌157°C，密度1.0416g/cm3（14°C），蒸气压‌0.01mmHg，log Kow为0.23，极易溶于乙醇，折射率1.5037（‌14°C）。

化学性质

4-甲基咪唑不易燃，自燃温度‌555°C，燃烧条件下形成的危险分解产物有碳氧化合物、氮氧化物（NOx）等，爆炸极限为1.8-10.7%（体积百分比）；应避免接触的材料有强氧化剂、酸类、酰氯、酸酐等。

计算化学数据：

XLogP3：0.2；

氢键供体计数：1；

氢键受体计数：1；

可旋转键数：0；

精确分子量：82.053098200；

单同位素质量：82.053098200；

拓扑极性表面积：28.7Å²；

重原子数：6；

形式电荷：0；

结构复杂度：44.8；

同位素原子数：0；

确定立体中心原子数：0；

未确定立体中心原子数：0；

确定立体中心键数：0；

未确定立体中心键数：0；

共价键单元数：1；

化合物规范状态：是。

应用领域

4-甲基咪唑可用于制造抗菌剂和显影溶液；该物质存在于焦糖色素、烟草烟雾、葡萄酒、酱油及其他食品中，亦在向牲畜饲料添加氨以提高营养价值时形成；其可用于制造照相及热敏化学品、染料、颜料、农用化学品、橡胶和油墨；其还用于烤箱清洁剂、作为环氧树脂固化剂的交联剂、冷却水缓蚀剂，以及从碳氢化合物或合成气中脱除酸性气体的吸收剂。其可用于制造药品，为还原糖与氨相互作用产生的多种化合物之一，主要医药中间体。

合成工艺

据不完全统计文献合成工艺有数十种之多，但曾经工业化或正在工业化并具有工业化应用前景的方法按原料路线分主要有葡萄糖法、丙酮醛法、羟基丙酮法、咪唑啉脱氢法等。

葡萄糖法

全球早期也曾采用葡萄糖法生产，中国1995年以前有几个厂家采用葡萄糖法生产4-甲基咪唑，但由于该法生产的4-甲基咪唑产品质量差，三废严重，质量无法达到医药级水平，已遭淘汰。

羟基丙酮法

以羟基丙酮、甲酰胺和液氨按1:2:3（摩尔）配比投入高压釜中，反应条件为160℃、1.0~1.8MPa，反应时间为12h，进行环化缩合可制得4-甲基咪唑，整个过程中pH值控制在4～10之间收率约为62％～80％。由于中国羟基丙酮生产工艺不成熟，制约了羟基丙酮法推广和应用。羟基丙酮合成主要有一溴丙酮酯化、醇解法，该工艺反应条件温和，易操作，产品质量好，但原料一溴丙酮价格昂贵，工业化价值不大；12-丙二醇采用氧气或K2Cr2O7、H2SO4氧化法生产羟基丙酮，尽管原料易得，但反应条件苛刻，需要昂贵金属催化剂，生产成本太高；氯丙酮酯化、醇解法制备羟基丙酮则较为理想，尽管尚处于小试阶段，一旦有所突破，羟基丙酮法生产4-甲基咪唑将会得到很大发展。

咪唑啉脱氢法

将咪唑啉进行催化脱氢制备4-甲基咪唑，反应温度为250~500℃，所选用的催化剂可以是MoO3和NiO或CoO和Al2O3，也有专利介绍使用SiO2和硅酸盐。但中国没有咪唑啉生产装置，原料不易获得，因此该法在中国工业化意义不大。

丙酮醛法

丙酮醛法是全球普遍采用的4-甲基咪唑合成方法，以丙酮醛、甲醛在酸性介质中与铵盐或氨羟醛缩合制得。铵盐或氨常选用草酸铵、硫酸铵、506-87-6、琥珀酸铵及氨水等。采用不同的铵盐，反应条件、介质及结果有所不同。

安全事宜

毒理

由于4-甲基咪唑可致癌，令人关注进食含这种物质的食物是否安全。国际癌症研究机构曾评估4-甲基咪唑的致癌性，该机构纯粹基于动物实验结果，把4-甲基咪唑评定为“或可能令人类致癌”（第2B组）的物质。

虽然联合国粮食及农业组织、世卫联合食物添加剂专家委员会（专家委员会）还没有对4-甲基咪唑的安全性作出评估，但他们在评估焦糖色素时认为，只有高剂量的4-甲基咪唑才会造成急性神经系统不适，而食物中的焦糖色素只含有极微量的4-甲基咪唑，因此相信问题不大。

欧洲食品安全局也曾对焦糖色素的安全问题作出评估，结论是焦糖色素既不具基因毒性（即会损害基因），也不会致癌，而且没有证据显示焦糖色素对人类的生殖能力或儿童的发育有不良影响。此外，欧洲食品安全局认为，即使从进食含酱色III和酱色IV的食物而摄入最高水平的4-甲基咪唑，其安全问题亦是微不足道。

根据该美国民间监察组织公布的数据，在可乐类饮料中检测出的4-甲基咪唑最高水平是每12安士或约360毫升含153微克4-甲基咪唑。如果采用了不确定系数100，要达到令啮齿动物致癌的剂量，一名体重60公斤的消费者每天须饮用300罐以上含有该浓度的可乐。

在荷斯坦犊牛中测定了4-甲基咪唑（4-MI）的临床症状、大体及组织学尸检结果与剂量反应曲线。对3日龄荷斯坦公牛犊口服给予0、25、50、100、200或400mg/kg体重的剂量。急性临床症状包括过度流涎、咀嚼动作、腹泻、肌肉纤维性颤动、震颤、过度兴奋、惊厥、昏迷及死亡。接受最高剂量400mg/kg的牛犊在3小时内死亡。200mg/kg剂量组中，3头牛犊有2头在给药后8小时45分钟内死亡。100mg/kg剂量组的3头犊牛中仅有1头出现轻微症状，而50或25mg/kg剂量组未见毒性反应。

本实验中4-MI引发的症状与采食氨化干草母牛所产牛犊的观察症状相似。大体及显微尸检均未发现可归因于4-MI中毒的病理损伤。除死亡时血钾、血磷及血糖显著升高（P<0.05）外，接受400mg/kg剂量牛犊的血液生化值均在正常范围内。

惊厥或癫痫阈值效应：

大鼠口服LD50：751mg/kg；小鼠口服LD50：370mg/kg；小鼠腹腔注射LD50：165mg/kg；家兔腹腔注射LDLo：120mg/kg；鸡口服LD50：590mg/kg。

健康危害

吸入4-甲基咪唑可能有害，该物质对粘膜组织及上呼吸道具有极强破坏作用；皮肤接触该物质可能有害，会造成皮肤灼伤；眼部接触该物质会造成眼部灼伤；吞咽该物质有害，造成灼伤。

环境危害

4-甲基咪唑作为重要药物中间体和照相显影溶液的生产及使用，可能导致其通过多种废物流释放到环境中。

若释放到空气中，25°C下0.007毫米汞柱的蒸汽压表明4-甲基咪唑在大气中将仅以蒸汽形态存在。气相4-甲基咪唑会通过与光化学产生的羟基自由基反应在大气中降解，该反应在空气中的半衰期估计为4.1小时。由于4-甲基咪唑不含吸收波长>290纳米生色团，因此预计不易受阳光直接光解影响。

若释放到土壤中，根据估算的Koc值33，4-甲基咪唑预计具有极高迁移性。其pKa估算值为7.51，表明该化合物在环境中会部分以阳离子形式存在，而阳离子通常比中性分子更易吸附于含有机碳和粘土的土壤。基于4.1×10⁻⁶atm-cu m/摩尔的亨利定律常数估算，从潮湿土壤表面挥发可能是重要归趋过程，但由于该化合物部分以阳离子形式存在（阳离子不易挥发），挥发作用可能减弱。水溶性偶氮引发剂生物降解数据。

若释放到水体中，根据估算Koc值，4-甲基咪唑预计不会吸附于悬浮固体和沉积物。基于该化合物的亨利定律常数，从水面挥发可能是重要归趋过程，模型河流和模型湖泊的挥发半衰期估算值分别为194小时和62天。估算BCF值3.2表明其在水生生物中的生物浓缩潜力较低。由于该化合物在环境条件下缺乏可水解官能团，水解预计不是重要环境归趋过程。

防治方法

‌预防措施

关于工业场所使用隐形眼镜的科学文献存在争议，佩戴隐形眼镜的利弊不仅取决于物质本身，还涉及物质形态、暴露特征与时长、其他眼部防护设备的使用以及镜片清洁度等因素。但对于某些具有特定刺激性或腐蚀性的物质，佩戴隐形眼镜可能对眼睛造成伤害，此类特殊情况下应禁止佩戴。无论何种情况，即使已佩戴隐形眼镜，仍需使用常规眼部防护装备。

避免接触皮肤和眼睛，避免产生粉尘和气溶胶。遵守良好工业卫生及安全规范进行操作，工间休息及下班前需洗手。

‌个人防护装备‌

呼吸防护：若风险评估表明需使用空气净化呼吸器，应选用N100型（美国标准）或P3型（EN 143标准）全面罩颗粒物呼吸器作为工程控制措施的备用方案。当呼吸器作为唯一防护手段时，需使用全面罩供气式呼吸器。

手部防护：操作时需佩戴手套。

眼部防护：安全护目镜。

皮肤及身体防护：根据工作场所危险物质的数量和浓度选择相应防护装备。

急救

皮肤接触处理：立即脱除污染的衣物和鞋袜。用大量肥皂水冲洗并送医。

眼部接触处理：送医途中持续冲洗眼睛，用大量清水彻底冲洗至少15分钟并送医。

消防

使用水雾、抗醇泡沫、干粉或二氧化碳灭火剂，必要时应佩戴自给式呼吸器进行灭火作业。

清理方法

来自污染物抑制、防护服、设备清洗或污染场地处理的废水应被收集，并检测目标化学品或其分解产物浓度。浓度须低于适用的环境排放或处置标准。或者，经主管部门审查后，允许进行预处理或排入公共污水处理系统。应充分考虑修复作业人员的暴露风险（吸入、皮肤接触和摄入）以及处理、转移和处置过程中的归趋行为。若无法通过此方式管理化学品，则必须符合危险材料处置标准。

避免产生粉尘，避免吸入粉尘，确保充分通风，将人员疏散至安全区域，禁止产品进入排水系统，收集并无尘化处置，存放于适当密闭容器以待处理。

储存‌

保持容器严格密闭，存放于干燥且通风良好的场所，置于干燥环境中保存。

安全标志

‌H350：可能致癌（危险：致癌性）；‌

‌H360Fd：可能损害生育能力；怀疑对胎儿造成伤害（危险：生殖毒性）；

‌P203：使用前获取、阅读并遵循所有安全说明；

P280：佩戴防护手套、防护服、护目装置、面部防护装置、听力防护装置；

P318：若接触或担忧暴露，请寻求医疗建议；‌‌

P405：上锁保管。

法规限制

联合国粮食及农业组织、世卫联合食物添加剂专家委员会在其化学品质量规格中对酱色III和酱色IV里的4-甲基咪唑订定了限量标准，作为优良制造规范的指标。有些国家如欧盟、中国内地及韩国等亦已对酱色III和酱色IV里的4-甲基咪唑订立了限量标准。

在美国，联邦法规订明，只要分量合乎优良制造规范，可安全地在食物中使用焦糖色素作为染色料，但对4-甲基咪唑的最高含量则没有明文规定。然而，加利福尼亚州自二零一一年一月起，把4-甲基咪唑列为致癌化学物。加州政府规定，如明知产品含有法例列明的致癌化学物，便须加上"清晰而合理的"警告字句。

中国粮油控股有限公司中污染物限量食品安全国家标准GB2762-2012、中国酿造酱油国家标准GB18186-2000和酱油卫生标准GB2717-2003等多个规定中，对于4-甲基咪唑的限量都没有标准。中国国家标准GB1886.64-2015《食品安全国家标准食品添加剂焦糖色》规定，Ⅲ类和Ⅳ类焦糖色素中4-甲基咪唑的含量不得超过200mg/kg。